Science
Rétablir la fonction immunitaire au niveau de l’ARN.
Notre raisonnement scientifique en sept étapes — de la biologie de la microglie à une stratégie antisens ciblée dirigée contre SRSF3.
La microglie et l’immunité du SNC
La microglie est la principale population de cellules immunitaires du cerveau et de la moelle épinière. En conditions physiologiques, elle est essentielle au maintien de l’homéostasie des tissus et surveille constamment son environnement.
Après une lésion ou en présence de maladie, la microglie amorce et régule les réponses immunitaires innées. Une réponse microgliale opportune et bien contrôlée contribue à limiter les dommages au système nerveux.
Sources Boutej et al., Cell Reports, 2017 (DOI 10.1016/j.celrep.2017.11.058, s’ouvre dans un nouvel onglet)Rahimian et al., Molecular Therapy, 2024 (DOI 10.1016/j.ymthe.2024.01.004, s’ouvre dans un nouvel onglet)
Maladie chronique et dérèglement fonctionnel
Dans la SLA, la microglie activée est une caractéristique marquante de la pathologie. En étudiant la microglie à différents stades de la maladie dans le modèle murin SOD1-G93A, l’équipe a constaté qu’aux stades avancés, les cellules présentaient une capacité phagocytaire nettement réduite et une réponse affaiblie aux stimulations immunitaires innées.
Sur le plan protéique, la microglie des stades avancés développait une signature inhabituelle dont les principales fonctions étaient liées au métabolisme de l’ARN plutôt qu’à l’immunité. Le portrait n’est pas celui d’une « bonne » ou d’une « mauvaise » inflammation : la microglie chroniquement activée perd graduellement son identité immunitaire et devient fonctionnellement inefficace.
Transition conceptuelle de la fonction microgliale dans la maladie chronique. Illustration conceptuelle — il ne s’agit pas de données expérimentales.
Sources Barreto-Núñez et al., Glia, 2024 (DOI 10.1002/glia.24531, s’ouvre dans un nouvel onglet)Béland et al., Brain Communications, 2020 (DOI 10.1093/braincomms/fcaa124, s’ouvre dans un nouvel onglet)
La traduction de l’ARN, un point de contrôle thérapeutique
Les gènes sont transcrits en ARN messager (ARNm), que les ribosomes traduisent en protéines. Mesurer uniquement l’ARNm suppose que davantage de messages produit davantage de protéines.
Dans la microglie activée, cette hypothèse ne tient plus. Les transcrits immunitaires innés les plus fortement induits étaient liés aux ribosomes, mais n’étaient pas détectés sous forme de protéines — alors que les transcrits non régulés étaient traduits normalement. La traduction devient elle-même un point de contrôle.
- ADN
- ARNm
- Ribosome
- Protéine
L’écart
Beaucoup d’ARNm, peu ou pas de protéines
Source Boutej et al., Cell Reports, 2017 (DOI 10.1016/j.celrep.2017.11.058, s’ouvre dans un nouvel onglet)
SRSF3
SRSF3 (facteur d’épissage riche en sérine et en arginine 3, aussi appelé SRp20) est le plus petit membre de la famille des protéines SR, des protéines de liaison à l’ARN. Comme les autres protéines SR, elle participe à l’épissage alternatif; elle joue aussi un rôle dans l’exportation, la stabilité et la traduction des ARNm.
Les travaux publiés de l’équipe associent SRSF3 à la répression traductionnelle de transcrits immunitaires innés sélectionnés et fortement induits dans la microglie et les macrophages. Cette répression passe par la région 3′ non traduite (3′UTR) des transcrits, qui contient de nombreux sites de liaison putatifs de SRSF3. SRSF3 ne contrôle pas tous les gènes immunitaires : son effet est sélectif.
La forme phosphorylée de SRSF3 augmente dans la microglie et les macrophages activés après une stimulation immunitaire et après un AVC expérimental.
Sources Boutej et al., Cell Reports, 2017 (DOI 10.1016/j.celrep.2017.11.058, s’ouvre dans un nouvel onglet)Rahimian et al., Molecular Therapy, 2024 (DOI 10.1016/j.ymthe.2024.01.004, s’ouvre dans un nouvel onglet)
L’hypothèse thérapeutique de RNOVA
Maladie / activation chronique
- État régulateur de SRSF3 accru ou déréglé
- Traduction de certains ARNm immunitaires freinée
- Moins de protéines immunitaires fonctionnelles produites
- Phénotype immunitaire dysfonctionnel
Concept RNOVA
- Antisens dirigé contre SRSF3
- Modulation / réduction de SRSF3
- Levée de la répression traductionnelle sélective
- Synthèse de novo de protéines immunitaires (systèmes expérimentaux)
- Réponse fonctionnelle rétablie et reprogrammée
Dans des modèles expérimentaux publiés, la réduction de SRSF3 à l’aide d’outils de silençage de l’ARN a rétabli la traduction de protéines immunitaires sélectionnées dans la microglie et les macrophages. Un bénéfice thérapeutique chez les patients n’a pas été démontré.
Sources Boutej et al., Cell Reports, 2017 (DOI 10.1016/j.celrep.2017.11.058, s’ouvre dans un nouvel onglet)Rahimian et al., Molecular Therapy, 2024 (DOI 10.1016/j.ymthe.2024.01.004, s’ouvre dans un nouvel onglet)
Antisens ciblés
Les oligonucléotides antisens (ASO) sont de courts brins d’acides nucléiques synthétiques qui se lient à une séquence d’ARN précise. RNOVA Tx utilise la chimie antisens pour réduire la production de SRSF3.
Comme SRSF3 remplit des fonctions dans de nombreux types cellulaires, la destination du médicament est déterminante. RNOVA Tx développe des stratégies de livraison visant à favoriser l’entrée dans les cellules immunitaires innées — notamment une approche antisens conjuguée à un peptide (TAT2-SRSF3) et une stratégie de ciblage sélectif de nouvelle génération (EAT-ME-SRSF3).
EAT-ME-SRSF3
EAT-ME-SRSF3 est une stratégie de ciblage émergente en cours de développement. Elle est conçue pour améliorer la livraison des antisens anti-SRSF3 à certaines populations de cellules immunitaires innées. Les détails techniques ne sont pas divulgués à ce stade.
Ce qui distingue cette approche
De nombreuses approches de la neuroinflammation visent à atténuer la signalisation inflammatoire. RNOVA Tx explore une idée complémentaire : rétablir les fonctions protectrices que perd la microglie chroniquement activée, en agissant sur la traduction des messages immunitaires.
| Suppression globale | Approche RNOVA | |
|---|---|---|
| Niveau d’action | Voies de signalisation, cytokines ou récepteurs | Traduction de l’ARN de transcrits immunitaires sélectionnés |
| Objectif | Réduire l’activité inflammatoire | Rétablir une production fonctionnelle de protéines immunitaires |
| Cellule cible | Souvent large | Conçue pour les cellules immunitaires innées |
Comparaison conceptuelle seulement. Aucune supériorité clinique n’est revendiquée.
Faire progresser un nouveau paradigme en immunothérapie du SNC.
RNOVA Tx accueille les échanges avec des partenaires pharmaceutiques, biotechnologiques, scientifiques et de développement qui s’intéressent aux thérapies à ARN et aux maladies neurodégénératives.